——解讀2015年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

托馬斯·林達(dá)爾

保羅·莫德里奇

阿齊茲·桑賈爾

阿齊茲·桑賈爾與核苷酸切除修復(fù)機(jī)制

在科研生涯的早期，桑賈爾對(duì)一種現(xiàn)象尤其感到困惑：當(dāng)細(xì)菌暴露在致命的紫外線(xiàn)輻射下時(shí)，如果用可見(jiàn)藍(lán)光照射它們，它們會(huì)突然恢復(fù)。他非常好奇：在這一神奇的效應(yīng)背后，有什么樣的化學(xué)機(jī)制？

1976年，桑賈爾發(fā)現(xiàn)了可以修復(fù)紫外線(xiàn)傷害的酶——光裂合酶，并讓細(xì)菌產(chǎn)生足夠的光裂合酶。這一研究結(jié)果呈現(xiàn)在他的博士論文中，然而并沒(méi)有引起人們的注意。

后來(lái)，其他科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)了一種在黑暗環(huán)境中起作用的系統(tǒng)，也就是說(shuō)，細(xì)菌有兩種修復(fù)紫外線(xiàn)傷害的機(jī)制。之后桑賈爾開(kāi)始研究這種系統(tǒng)的分子機(jī)制，并在幾年后成功地識(shí)別出了在這種系統(tǒng)中起作用的uvrA、uvrB和uvrC酶。

桑賈爾運(yùn)用開(kāi)拓性的試管實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些酶可以識(shí)別紫外線(xiàn)傷害并在DNA鏈上劃出兩個(gè)切口——分別位于受損部位的兩端，之后一個(gè)包括受損部位在內(nèi)的12到13個(gè)核苷酸就會(huì)被移除。

由此，桑賈爾發(fā)現(xiàn)了“核苷酸切除修復(fù)”機(jī)制，這一發(fā)現(xiàn)完全改變了該研究領(lǐng)域。此后，桑賈爾對(duì)人體內(nèi)的“核苷酸切除修復(fù)”機(jī)制進(jìn)行了研究，并發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)存在與光裂合酶類(lèi)似的酶來(lái)幫助我們調(diào)節(jié)生物鐘。

托馬斯·林達(dá)爾與堿基切除修復(fù)機(jī)制

“DNA到底有多穩(wěn)定？”林達(dá)爾在上世紀(jì)60年代末就發(fā)出了這樣的疑問(wèn)。那個(gè)時(shí)候，科學(xué)界相信DNA分子是極其穩(wěn)定的。

但林達(dá)爾通過(guò)開(kāi)創(chuàng)性的實(shí)驗(yàn)證明，DNA在經(jīng)歷著緩慢但十分明顯的衰老。他認(rèn)為，基因組每天都會(huì)遭遇成千上萬(wàn)災(zāi)難性的傷害，而這種傷害的頻繁程度無(wú)法解釋人類(lèi)在地球上的繁衍生息，因此，我們體內(nèi)肯定有修復(fù)DNA缺陷的分子機(jī)制。

在這種想法的指引下，林達(dá)爾開(kāi)始從細(xì)菌的DNA中尋找修復(fù)酶。DNA的一種缺陷是，胞核嘧啶很容易就失去一個(gè)氨基，這會(huì)導(dǎo)致基因信息的改變。在DNA的雙螺旋中，胞核嘧啶和鳥(niǎo)嘌呤往往成對(duì)出現(xiàn)，但是當(dāng)氨基消失時(shí)，受損的胞核嘧啶會(huì)與腺嘌呤組對(duì)，因此如果這種缺陷得以持續(xù)，DNA在進(jìn)行復(fù)制時(shí)就會(huì)出現(xiàn)變異。林達(dá)爾意識(shí)到，細(xì)胞一定會(huì)有蛋白來(lái)抵消這一過(guò)程，后來(lái)他發(fā)現(xiàn)了一種可以移除受損的胞核嘧啶的細(xì)菌酶。

這一發(fā)現(xiàn)成為35年的科研工作的開(kāi)始。此后，林達(dá)爾檢測(cè)了細(xì)胞“工具箱”中多種用來(lái)進(jìn)行DNA修復(fù)的蛋白，并一點(diǎn)一點(diǎn)地拼出了“堿基切除修復(fù)”機(jī)制的全景圖。1996年，林達(dá)爾成功地在試管內(nèi)重現(xiàn)了人體內(nèi)的DNA修復(fù)過(guò)程。

保羅·莫德里奇與DNA錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制

“你應(yīng)該研究一下關(guān)于DNA的東西。”1963年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克因發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)而榮獲諾貝爾獎(jiǎng)后，莫德里奇的父親、一位生物學(xué)老師對(duì)他說(shuō)。幾年后，“關(guān)于DNA的東西”成為莫德里奇人生的核心。

上世紀(jì)70年代末，莫德里奇對(duì)DAM甲基化酶發(fā)生興趣。DAM甲基化酶可以將甲基原子團(tuán)連接到DNA上。他發(fā)現(xiàn)，這些甲基原子團(tuán)扮演著“路標(biāo)”的作用，幫助一種特殊的限制性?xún)?nèi)切酶在DNA鏈的正確位置劃出切口。

幾年后，另一位叫做馬修·梅塞爾森的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，甲基原子團(tuán)可能還有另一種指示功能：當(dāng)DNA出現(xiàn)錯(cuò)配的堿基時(shí)，甲基原子團(tuán)可以幫助細(xì)胞識(shí)別在糾正錯(cuò)誤時(shí)應(yīng)該以哪條DNA鏈為模板。莫德里奇與梅塞爾森的科研領(lǐng)域自此交匯，他們通過(guò)共同研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DNA出現(xiàn)堿基錯(cuò)配時(shí)，會(huì)不斷糾正沒(méi)有甲基原子團(tuán)的那條鏈。他們總結(jié)，DNA錯(cuò)配修復(fù)是DNA發(fā)生復(fù)制時(shí)一種自然的過(guò)程。

對(duì)莫德里奇來(lái)說(shuō)，這一發(fā)現(xiàn)開(kāi)啟了大約10年的系統(tǒng)性研究，他研究了一個(gè)又一個(gè)參與DNA錯(cuò)配修復(fù)的酶。上世紀(jì)80年代末期，莫德里奇成功地在試管中展示了復(fù)雜的分子修復(fù)機(jī)制，并深入研究了人體內(nèi)的DNA修復(fù)機(jī)制。

我們體內(nèi)有個(gè)修復(fù)DNA錯(cuò)誤的“工具箱”：有很多蛋白在不斷監(jiān)測(cè)和校對(duì)這些基因，并修復(fù)它們出現(xiàn)的缺陷。托馬斯·林達(dá)爾、保羅·莫德里奇和阿齊茲·桑賈爾都發(fā)現(xiàn)了這個(gè)“工具箱”，并分別獨(dú)立地找出了我們體內(nèi)不同的DNA修復(fù)“工具”。“這三位科學(xué)家在分子水平上描繪了這些基本機(jī)制，他們的系統(tǒng)性研究對(duì)理解細(xì)胞的工作機(jī)制作出了決定性貢獻(xiàn)。與此同時(shí)，也讓我們理解了幾種遺傳性疾病的原因，以及癌癥和衰老背后的機(jī)制。”瑞典皇家科學(xué)院諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)在解釋他們獲獎(jiǎng)原因時(shí)評(píng)價(jià)道。

從一個(gè)細(xì)胞到另一個(gè)細(xì)胞，從這一代人到下一代人，決定人類(lèi)生長(zhǎng)的基因信息在我們體內(nèi)流淌了千萬(wàn)年。它們每天都會(huì)遭到紫外線(xiàn)輻射、自由基和其他致癌物質(zhì)的傷害，并不斷地發(fā)生自發(fā)的變化，然而卻神奇地完好無(wú)缺。

這些遺傳物質(zhì)之所以沒(méi)有亂成一團(tuán)，是因?yàn)榇罅康姆肿酉到y(tǒng)在持續(xù)不斷地監(jiān)測(cè)并修復(fù)著我們的DNA。托馬斯·林達(dá)爾、保羅·莫德里奇和阿齊茲·桑賈爾因描繪并解釋了DNA的修復(fù)機(jī)制而榮獲2015年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

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